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西汉时期，随着东西方经济文化的交流传播，极大地带动促进了西域社会经济的进一步发展。西域的农作物 胡麻、 蚕豆、石榴、 大蒜、 葡萄、 苜蓿等相继传入内地，被誉作“天马”的 大宛马、 乌孙马、各种 毛皮也通过“ 丝绸之路”源源不断地进入到中原地区。同时，中原地区的丝绸和丝织品也传入西域并经此西传欧洲。伴随着屯田士兵而传入西域的有先进的生产工具和农业经验，如 铁铧、 铁锄等铁制 农具及代田法，有掘井技术和冶铁技术等。
东汉初立，无暇经营西域。最初欲通过 莎车控制西域以达到对抗 匈奴的目的，但西域诸国不满莎车王贤的奴役和侵凌，西域诸国皆附匈奴。公元73年， 汉明帝遣将出塞北击匈奴，又遣 班超至 鄯善、 于阗计杀匈奴使，鄯善、于阗遣子入侍，归属于汉。公元74年， 疏勒归汉。该年冬，东汉置西域都护、戊己校尉，恢复了汉对西域的统治。
公元76年， 焉耆、 龟兹攻没西域都护陈睦， 汉章帝放弃经营西域，罢除了戊己校尉与都护。公元91年汉军在阿尔泰山大败北匈奴，该年冬季， 龟兹、 姑墨、 温宿降附，汉重置西域都护，以 班超为都护，治龟兹它乾城，又置西域长史及戊己校尉，公元94年，班超破焉耆，西域50余国悉纳质属汉。

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